珀金埃爾默功率補償型DSC全面響應(yīng)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》新技術(shù)指導(dǎo)原則
引言
2026年1月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(NMPA CDE)發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，為固態(tài)創(chuàng)新藥的研發(fā)樹立了明確標(biāo)桿。該指導(dǎo)原則強調(diào)，藥物的多晶型現(xiàn)象直接影響其生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度，進而關(guān)乎藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性[1]。因此，從早期篩選到最終產(chǎn)品控制，全面、精準(zhǔn)的晶型研究已成為創(chuàng)新藥成功開發(fā)的基石。
在此背景下，先進、可靠的材料表征工具至關(guān)重要。差示掃描量熱儀(DSC)作為國際公認(rèn)的核心熱分析手段，在物質(zhì)晶型研究中發(fā)揮著不可替代的作用。珀金埃爾默公司憑借其獨特的功率補償型DSC技術(shù)，特別是HyperDSC™(第三代高速線性掃描DSC技術(shù))，提供了一套從方法到硬件契合新指導(dǎo)原則需求的綜合解決方案，助力藥企高效應(yīng)對晶型研究的挑戰(zhàn)。
一、應(yīng)對挑戰(zhàn)：為何功率補償型DSC是理想選擇？
指導(dǎo)原則要求對藥物晶型進行全面的篩選、表征、工藝影響研究和穩(wěn)定性監(jiān)控。傳統(tǒng)DSC在靈敏度、速度以及對復(fù)雜體系的分析能力上常面臨瓶頸。例如，制劑中低含量API的晶型轉(zhuǎn)變、凍干工藝中微弱的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、或亞穩(wěn)態(tài)晶型在快速升溫過程中的行為，都需要更強大的工具來捕捉。
珀金埃爾默的功率補償型DSC采用一對質(zhì)量極輕(<1 g)的鉑銥合金爐體和直接功率信號測定原理，在藥物晶型原位表征方面具有兩大核心優(yōu)勢：
1.超快響應(yīng)與精準(zhǔn)控溫
線性升降溫速率高達750 °C/min，且高速升溫下溫度過沖小于±0.1 °C。這確保了實驗條件的高度重現(xiàn)性，并能“凍結(jié)”住那些對升溫速率敏感的動力學(xué)過程(如亞穩(wěn)定性晶型轉(zhuǎn)變、進一步溶解等)，獲取更接近真實使用條件下的數(shù)據(jù)。
2.高靈敏度
微小爐體質(zhì)量意味著可以實現(xiàn)極快的熱信號響應(yīng)，能夠檢測到微瓦(µW)級別的微弱熱流信號。這對于檢測制劑中少量API的轉(zhuǎn)變、微小的玻璃化轉(zhuǎn)變或蛋白質(zhì)變性等至關(guān)重要。
這些特性使珀金埃爾默功率補償型DSC不僅能完成傳統(tǒng)DSC的所有應(yīng)用，更能突破極限，解決復(fù)雜難題。
二、貫穿藥物研發(fā)周期全流程的DSC解決方案
01 早期晶型篩選與優(yōu)勢晶型選擇（指導(dǎo)原則：第三章）
圖1.卡馬西平藥物在不同升溫速率下熔融信號強度(綠色：100 K/min 紅色：50 K/min 藍色： 20 K/min)(點擊查看大圖)
指導(dǎo)原則要求根據(jù)溶解度、溶解速率、穩(wěn)定性等篩選優(yōu)勢晶型。珀金埃爾默公司的功率補償型技術(shù)具備的HyperDSC™功能，其高靈敏度能快速區(qū)分不同晶型、溶劑化物及無定型結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)特征(熔點、熔融焓)。通過提高升溫速率，可以成倍提升可逆相轉(zhuǎn)變的信號強度，典型如圖1所示。這對于非優(yōu)勢晶型的檢出至關(guān)重要。
單一晶型的卡馬西平分子以10°C/min的速率加熱時(如圖2所示)，樣品首先在其亞穩(wěn)態(tài)的熔點溫度，約175°C處發(fā)生熔融。然而，熔融產(chǎn)生的液相并未穩(wěn)定存在，而是迅速發(fā)生了重結(jié)晶過程，生成了熱力學(xué)上更穩(wěn)定的另一種晶型。該新生成的晶型隨即在更高的溫度，約193°C處熔融，形成第二個熔融峰。值得注意的是，第二個熔融峰的峰形并不是典型的平滑曲線，其頂部出現(xiàn)了一個明顯的尖銳“尖峰”。這一異常峰形通常預(yù)示在熔融過程的最后階段，有微量另一種更高熔點的晶型(或同一晶型的更好晶體)參與了熔融，從而在DSC曲線上留下了這一特征性的痕跡。整個過程清晰地展示了亞穩(wěn)態(tài)晶型通過熔融-重結(jié)晶途徑向更穩(wěn)定形式轉(zhuǎn)變的動態(tài)過程。
圖2.慢速升溫DSC觀察到的卡馬西平藥物典型的多晶型行為(10°C/min)(點擊查看大圖)
對于控制藥物晶型而言，必須在測試過程中消除藥物轉(zhuǎn)晶的行為，HyperDSC™功能特別適用于研究單一晶型的比例和藥物初始狀態(tài)信息，通過設(shè)定恰當(dāng)?shù)目販厮俾剩梢杂行б种粕郎剡^程中不同晶型之間的轉(zhuǎn)換(動力學(xué)信號受到控溫速率影響)，從而還原藥物初始狀態(tài)的晶型組成，得到真實的熱焓信息。
典型如圖3所示，通過對卡馬西平藥物單晶樣品(晶型純度Form III占比99%)使用500℃/min的升溫掃描條件下，可以充分抑制Form I和Form III晶型之間的重結(jié)晶轉(zhuǎn)換，進而得到樣品在送樣或原始狀態(tài)下的真實晶型純度。結(jié)果顯示，該樣品的晶型純度為99%的Form I穩(wěn)定晶型，含有1%的亞穩(wěn)定晶型結(jié)構(gòu)。
圖3.卡馬西平混晶藥物分子在500 K/min升溫速率下檢測1%含量的Form III亞穩(wěn)定晶型信號(10°C/min)(點擊查看大圖)
02 原料藥工藝開發(fā)與質(zhì)量控制（指導(dǎo)原則：第四章）
指導(dǎo)原則明確指出結(jié)晶、干燥、粉碎等加工工藝對藥物晶型有著重要影響。DSC是監(jiān)控這些工藝環(huán)節(jié)晶型一致性的理想工具。
圖4.功率補償型DSC 8500從溫度掃描切換等溫程序瞬態(tài)穩(wěn)定時間小于8秒鐘，可實現(xiàn)真正意義等溫量熱
工藝影響研究：通過DSC對比不同工藝參數(shù)(如結(jié)晶溫度、干燥條件、粉碎方式)下得到的原料藥樣品，可快速評估工藝的可靠性和穩(wěn)健性。
高靈敏度純度分析：基于Van’t Hoff方程的DSC純度測定，是指導(dǎo)原則提及的經(jīng)典方法。功率補償型DSC因其直接量熱、響應(yīng)快速，非常適合進行高化學(xué)純度藥物中的高通量純度評估(如圖3所示，非那西汀純度的測定結(jié)果典型99.25%)。
圖5 基于Van’t Hoff方程的非那西汀DSC純度分析
(圖示: 軟件分析界面圖，上側(cè)DSC熔融曲線，下側(cè)根據(jù)方程擬合直線得到化學(xué)純度數(shù)值)(點擊查看大圖)
03 制劑開發(fā)與處方中晶型控制（指導(dǎo)原則：第五章）
這是很具挑戰(zhàn)性的環(huán)節(jié)。指導(dǎo)原則要求評估處方工藝對制劑中API晶型的影響，并建立相應(yīng)的控制策略。
檢測制劑中的低含量API晶型：在真實的復(fù)方制劑中，API含量可能很低，其信號極易被輔料掩蓋。HyperDSC™憑借其很高的靈敏度，在此方面表現(xiàn)很好。研究顯示(如圖6)，對于聚維酮(PVP)與乳糖的混合物，MTDSC(調(diào)制DSC)僅能檢測到40%以上PVP的玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)，而HyperDSC™可以輕松檢測到低至5% PVP的Tg，信號清晰，證明在檢測制劑中低含量API領(lǐng)域具備更低的檢出限和更快速的測試效率[2]。
圖6.MTDSC與HyperDSC™檢測混合物中低含量組分Tg能力對比(點擊查看大圖)
凍干工藝優(yōu)化：指導(dǎo)原則雖未直接提及，但凍干是生物藥和部分化藥的關(guān)鍵工藝。StepScan™ DSC(步進掃描DSC)是珀金埃爾默功率補償型DSC上的專屬技術(shù)，能分離可逆/不可逆熱流。比如，對蔗糖溶液的分析，StepScan™ DSC能清晰解析出被不可逆過程掩蓋的多個玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，從而精準(zhǔn)確定不破壞產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的最高凍干溫度，優(yōu)化工藝并保證晶型/無定形態(tài)的穩(wěn)定。
藥物在聚合物基質(zhì)中的溶解度測定：對于緩釋制劑，藥物在載體中的溶解度是關(guān)鍵參數(shù)。傳統(tǒng)DSC測得的溶解度是藥物熔點下的值，會高估使用溫度下的實際溶解度。研究表明(圖7)，利用HyperDSC™的極快掃描速率(如400°C/min)，可以抑制藥物在升溫過程中的進一步溶解，從而測得更接近常溫使用條件的、更真實的溶解度數(shù)據(jù)，為處方設(shè)計提供準(zhǔn)確依據(jù)——預(yù)測得出甲硝唑在硅膠中的溶解度為0.216%(重量/重量)。溶解度預(yù)測結(jié)果受所采用的掃描速率影響，而高速DSC能夠在更高加熱速率下收集數(shù)據(jù)，且不損失數(shù)據(jù)質(zhì)量，因此在條件允許時應(yīng)盡可能使用快速掃描速率[3]。
圖7.不同掃描速率DSC測定甲硝唑在硅橡膠中溶解度的差異(左圖自下而上：20， 100，400 °C/min ) (點擊查看大圖)
三、與監(jiān)管要求無縫對接
珀金埃爾默的DSC解決方案符合ICH及NMPA的藥物監(jiān)管科學(xué)理念[4]：
符合ICH Q6A決策樹：為“是否及如何設(shè)定晶型接受標(biāo)準(zhǔn)”提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持(參考ICH Q6A決策樹)
支持質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）：通過揭示工藝參數(shù)與晶型屬性的關(guān)系，助力建立科學(xué)的控制策略
數(shù)據(jù)完整性與可靠性：Pyris系列軟件提供完整的審計追蹤、電子簽名及符合21 CFR Part 11要求的數(shù)據(jù)管理功能
結(jié)論
《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，標(biāo)志著我國創(chuàng)新藥研發(fā)對晶型純度科學(xué)議題提出了更高的要求。珀金埃爾默生產(chǎn)的功率補償型DSC，特別是HyperDSC™技術(shù)，以其靈敏度、速度與精準(zhǔn)度，構(gòu)成了應(yīng)對這些要求的強大技術(shù)支柱。從早期晶型篩選，到工藝開發(fā)與優(yōu)化，再到最終制劑產(chǎn)品的晶型控制與穩(wěn)定性研究，它為藥企提供了一條貫穿藥物研發(fā)全鏈條的、高效可靠的晶型研究路徑，是助力中國創(chuàng)新藥實現(xiàn)高質(zhì)量開發(fā)的理想伙伴。
參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心, <化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)>, 2026.
[2] R.D. Saklatvala, M.H. Saunders, S. Fitzpatrick, G. Buckton, J. Drug Del. Sci. Tech., 15 (4), 257-260, 2005.
[3] D. Gramaglia, B.R. Conway, V.L. Kett, R.K. Malcolm, et al., Int. J. Pharm., 301, 1-5, 2005.
[4] ICH Harmonised Tripartite Guideline, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A, version4.
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